На месте Парфянского царства в 226 году возникла Персидская держава Сасанидов. Персидская армия состояла из наемных солдат — пехотинцев и легких всадников, и из тяжелой кавалерии, формировавшейся из знати. Основатель династии Сасанидов Артаксеркс, принявший тронное имя Ардашир, в 230 году вторгся в Месопотамию, а отряды его всадников проникли в Сирию и Малую Азию. В 231 году римский император Александр Север с главными силами армии выступил в поход против персов и в следующем году изгнал их из Месопотамии. Однако развить свой успех Александр не смог, так как должен был срочно идти к Рейну для борьбы против германских племен. В 235 году он был убит в результате заговора.

Военные действия на Востоке к тому времени прекратились и возобновились в 259 году при императоре Валериане. Персидские войска заняли Армению, вторглись в Сирию и заняли столицу провинции Антиохию. Валериан Антиохию отбил, но в 260 году в сражении с персами под Эдессой потерпел поражение и попал в плен, где и умер.

Наступление персов остановил правитель Пальмиры Оденат. Ему удалось также отвоевать у персидского царя Шапура I, сына Ардашира, часть Месопотамии. После смерти Одената фактической правительницей Пальмиры при его малолетнем сыне стала царица Зенобия, вдова Одената. Она отказалась признать власть Рима. Войска Пальмиры захватили Египет и ряд других римских владений на Востоке Лишь с большим трудом римлянам удалось одолеть Пальмиру, вступившую в союз с Персией.

В 271 году император Аврелиан вытеснил войска царицы Зенобии из Малой Азии. В следующем году император совершил поход на Пальмиру. Пальмирцы потерпели поражение, Зенобия оказалась в плену, а в Пальмире был размещен римский гарнизон. Однако после ухода Аврелиана с основной частью войска жители Пальмиры восстали и осадили римлян, оставшихся в городе. Аврелиан вернулся, захватил Пальмиру и разрушил ее до основания в 273 году.

Тем временем Египет оказался во власти сторонника Зенобии — местного купца Фирма. Лишь после того, как Аврелиан разбил войско Фирма, Египет вновь вошел в состав империи. Персы после поражения своего союзника Пальмиры не рисковали вторгаться в римские пределы в течение нескольких десятилетий. Аврелиан же в 275 году предпринял поход против Персии, но в самом его начале был убит заговорщиками, и войско вернулось обратно.

В 290-е годы император Диоклетиан, укрепивший армию, возобновил наступление против Персии. Он вместе со своим соправителем Галерием выбил персов из Армении и вторгся в Месопотамию. Здесь войско Галерия сначала потерпело поражение, но затем римляне разбили персов и упрочили свой контроль над Арменией и Месопотамией. Только в конце правления преемника Диоклетиана — императора Константина Великого, в 336 году, Персия вновь решилась на войну с Римом. Смерть Константина в 337 году помешала ему совершить поход на Восток.

Война с персами продолжилась при преемниках Константина. Персидский царь Шапур II нанес ряд поражений сыну Константина, Констанцию, вторгшись в Месопотамию в 359 году. Римский историк Аммиан Марцеллин, участвовавший в этой войне, свидетельствует, что по приказу Констанция римские гарнизоны оставили Кар-ры и другие города Месопотамии, сжигая все запасы и проводя тактику «выжженной земли», когда-то столь успешно примененную парфянами против армии Красса.

Римский главнокомандующий Сабиниан решил обороняться на правом берегу Евфрата, чтобы не допустить персов в Сирию. На Евфрате римляне возвели укрепления. 20-тысячная персидская армия тем временем подошла к ме-сопотамской крепости Амида и, рассеяв отряд в 700 иллирийских всадников, подступила к ее стенам. Римская полевая армия во главе с магистром конницы Востока Урзицином вступила в сражение с персами вблизи Амиды, но была разбита. Часть ее скрылась в отрогах Тавра, другая отошла в крепость.

Всего в Амиде оказалось семь легионов, вместе со значительными отрядами конницы, так что общая численность осажденных могла достигать 10 тысяч человек (в легионе тогда было не более тысячи солдат). Заняв несколько мелких римских укреплений в Месопотамии, персы вновь подошли к Амиде и дважды безуспешно штурмовали ее. Затем персидская армия сделала подкоп под стены крепости, но обороняющиеся отбили и эту атаку. Галльский легион сделал удачную вылазку, нанесшую большой урон неприятелю. Римлянам также удалось сжечь осадные машины персов. Лишь возведя вокруг крепости высокие валы, возвышавшиеся над стенами, персам удалось овладеть городом в результате приступа, когда обороняющихся буквально засыпали с валов градом стрел и копий и вынудили покинуть стены. Почти весь гарнизон Амиды был перебит или взят в плен.

В 360 году персы легко овладели городом Сингарой, пленив два легиона, а затем Безабдой, гарнизон которого составлял всего только три легиона. Но вот следующая крепость, Вирта, встала перед ними непреодолимым препятствием. Прибывший на театр военных действий со своей армией император Констанций перешел в наступление и попытался отбить Безабду, однако безуспешно. Римлянам не помог и гигантский таран, которым, по преданию, персы разрушили стены Антиохии в 260 году. Теперь осажденным удалось поймать сетью передний железный конец тарана, имевший форму бараньей головы, и не дать возможности римлянам нанести удар по стене. Затем персы сделали вылазку и сожгли почти все осадные орудия, кроме большого тарана, который лишь слегка пострадал от огня и был оттащен легионерами от крепостных стен в безопасное место. Во время следующего штурма были сожжены и римские осадные валы.

После этой неудачи Констанций отступил и потребовал подкреплений от своего брата Юлиана, только что победившего в Галлии аллеманов и франков. Юлиан сам захотел занять императорский трон и двинулся против Констанция, но тот в 361 году умер в Киликии. Юлиан продолжил войну с Шапуром П. Последний, узнав о прибытии новой большой римской армии, включавшей основные силы как Востока, так и Запада, поспешил уйти из опустошенной римской части Месопотамии.

В 363 году новый император предпринял большой поход на Восток, мечтая повторить подвиги Александра Македонского. Вместе с Юлианом выступили войска армянского царя Аршака и союзники из скифских (иранских) племен. В Месопотамии к Юлиану присоединились и некоторые местные сарацинские (арабские) правители. Его армия насчитывала 65 тысяч человек. По Евфрату двигался мощный флот в 1100 судов, на котором везли припасы и стенобитные орудия.

Аммиан Марциал оставил подробное описание этих орудий и объяснил, как они действовали в бою: «Начну с баллисты. Между двумя столбами приделывается большая крепкая вытянутая полоса железа; к средней цилиндрической части ее прилаживается далеко выступающий четырехугольный брус, в котором проделан прямой узкий канал. В этой части к брусу прикреплена толстая веревка из крученых жил, и он непосредственно соединен с двумя воротами. Около одного из последних становится наводящий, который осторожно кладет в углубление дышла деревянную стрелу с прикованным к ней большим железным наконечником. После этого стоящие по обоим сторонам сильные люди быстро закручивают вороты. Когда верхушка дойдет до конца веревок, стрела от внутреннего толчка летит так быстро, что ее едва может различить глаз, рассыпая иногда искры от чрезвычайной скорости. Часто случается, что человек бывает ранен прежде, чем успеет увидеть саму стрелу.

Скорпион, который еще называется онагром (диким ослом) (потому что у этой машины торчащее вверх жало, как скорпиона, и она брыкается, как дикий осел, выбрасывающий из-под копыт камни. — Авт.), имеет такую форму. Вытесывают два бревна из дуба и слегка закругляют, так что они подымаются горбом; затем их скрепляют наподобие козлов для пиления и пробуравливают на обеих сторонах большие дыры; через них пропускают крепкие канаты, которые дают скрепу машине, чтобы она не разошлась. В середине этих канатов воздымается в косом направлении деревянный стержень наподобие дышла. Прикрепленные к нему веревки так его держат, что он может ходить вверх и вниз. К его верхушке приделаны железные крючки, на которые вешается пеньковая или железная праща. Под скорпионом устраивается толстая подстилка — набитый искрошенной соломой тюфяк, положенный на груду дерна или на помост, сложенный из кирпича. Если же поставить машину прямо на каменную стену, то от сильного сотрясения при выстреле она может повредить стену. Во время боя в пращу кладут круглый камень, и четыре человека по обеим сторонам машины быстро вращают навойни, на которых закреплены канаты, и отгибают назад стержень, приводя его почти в горизонтальное положение. Стоящий наверху машины командир выбивает тогда сильным ударом железного молота ключ, который удерживает все связи машины. Освобожденный быстрым толчком стержень отклоняется вперед и, встретив отпор в эластичном тюфяке, выбрасывает камень, который может сокрушить все, что попадется на его пути...

Теперь обратимся к тарану. Выбирают высокую ель или ясень и обивают один конец на достаточном протяжении толстым железом, придав ему форму бараньего лба. Бревно подвешивают на поперечных балках, окованных железом, удерживая его в равновесии между ними. В зависимости от величины бревна, к нему приставляют определенное количество людей, которые то оттягивают его назад, то со всей силы толкают затем на сокращение того, что находится впереди, подобно тому, как наскакивает и отступает баран. От частых ударов стены и сооружения дают трещины и, в конце концов, обрушиваются».

Аммиан описал и новейшие передвижные тараны: «Сооружают эти машины таким образом. Сбивают огромный штурмовой щит из толстых досок, скрепленных длинными железными гвоздями. Его покрывают воловьими кожами и плетеньем из свежесрубленной лозы и обкладывают сверху мокрой глиной, чтобы обезопасить от брандеров и метательных снарядов. С передней стороны насаживают отточенные тройные острия, похожие на стило художника или скульптора. Острия эти выковываются из железа, они очень массивны и сокрушают все, на что натолкнутся. Это мощное сооружение ставится на колеса, и солдаты, разместившись за ним, направляют его движение канатами. Напрягая все силы, они передвигают его к более слабым участкам стен, и если защитники не в состоянии дать отпор, то эта машина сокрушает стены и делает широкие проломы».

Сохранилось и описание Аммианом Марцеллином еще одного метательного орудия «Маллеолы изготавливаются таким образом К камышовому древку стрелы приделывается ниже острия коробка из железной проволоки, похожая по форме на женскую прялку, которой ткут шерстяную пряжу; ее пустой желудочек с множеством мелких отверстий заполняется горючим материалом, закладывается также и фитиль. Если выпустить ее осторожно из слабо натянутого лука — фитиль тухнет от быстрого полета — и она вонзится во что-нибудь, то разгорается; от брызг воды пламя становится еще сильнее, и нет иного способа потушить огонь, как засыпать его песком».

Римские войска заняли и разрушили Анафу, Майозамальху, Пирисабору и еще несколько крепостей. Недалеко от канала, соединяющего Евфрат и Тигр, произошло сражение, в котором, по словам Аммиана, Юлиан одержал победу, потеряв всего 70 человек и уничтожив 2,5 тысячи неприятельских воинов. Армия Юлиана дошла до персидской столицы Ктесифона. Но персы сожгли римский флот, и, не имея достаточных запасов продовольствия, император не решился на осаду неприятельской столицы и начал отступление. Вскоре в одном из сражений Юлиан был ранен копьем и через несколько часов умер. По свидетельству участвовавшего в походе историка Аммиана Марцеллина, последними словами императора были: «Не надо оплакивать государя, который уходит в небо, к звездам».

Его преемник Иовиан из-за тяжелого положения римской армии, страдавшей от острой нехватки воды и продовольствия и набегов конных отрядов персов, вынужден был уступить персам часть Месопотамии с городами Нисибисом и Сингарой. Здесь сыграло роль и то, что Иовиан хотел побыстрее освободить свою армию для неизбежной борьбы с другими претендентами на престол. Внутренняя нестабильность империи, в IV веке ставшая практически постоянной, не позволяла закрепить результаты даже успешных походов.

В 420 году персы вторглись в Месопотамию, но в 421 году шахиншах Бах-рам V был разбит и в 422 году согласился на мир, оставивший за Восточной Римской империей значительную часть Месопотамии. К тому времени существовало уже две Римские империи, Восточная и Западная, которые, однако, еще оказывали порой друг другу поддержку в борьбе против варваров.

В целом, как и римско-парфянские войны, римско-персидские войны не принесли каких-либо стратегических результатов и нашли свое продолжение после раздела Римской империи, в римско-византийских войнах. Фактически Армения и Месопотамия так и остались буфером между двумя империями. Их контролировали попеременно то римляне, то персы. Ни Персидская, ни Римская держава не располагали достаточными силами для широкой экспансии. Римская империя вынуждена была защищать свои границы по всему миру и не могла в течение длительного времени концентрировать главные силы своей армии против Персии. Персидское царство, в свою очередь, по ресурсам значительно уступало Риму и Константинополю. Его войск хватало только на то, чтобы временами захватывать пограничные области, но не для того, чтобы поставить под сомнение римское владычество в восточных провинциях империи.